Zespół Ringa - co to takiego?

Materiał genetyczny człowieka znajduje się głównie w jądrze komórkowym, natomiast nośnikiem informacji genetycznej jest kwas deoksyrybonukleinowy (DNA). Cała informacja genetyczna człowieka (genom) zawiera się w 46 "jednostkach organizacyjnych", czyli liniowych cząsteczkach DNA, które w trakcie podziałów tworzą chromosomy. W prawidłowym organizmie każda komórka posiada taki sam zestaw chromosomów (wyjątkiem są tylko niektóre wyspecjalizowane komórki). W normalnej komórce somatycznej człowieka znajdują się 23 pary chromosomów homologicznych, w tym 22 pary chromosomów somatycznych (pary chromosomów od 1 do 22) i jedna para chromosomów płciowych ( XX lub XY). Każda para chromosomów homologicznych zawiera jeden chromosom odziedziczony od matki i jeden od ojca. Oznacza to, że zdrowy człowiek posiada 46 chromosomów, czyli zestaw chromosomów charakterystyczny dla danego gatunku (organizmu), zwany kariotypem [Srebniak, Tomaszewska, 2008: 13-21].

            Jeżeli jednak występują dziedziczne lub niedziedziczne różnice pomiędzy komórkami danego organizmu (z. wewnątrzosobnicza), osobnikami należącymi do tej samej populacji (z. osobnicza) lub pomiędzy populacjami (z. grupowa) - występuje tzw. zmienność. Wyróżnia się m.in. zmienność rekombinacyjną, fluktuacyjną (wzrost, masa ciała, IQ, pigmentacja włosów i skóry), alternatywną (układ grupowy Rh) oraz mutacyjną, która dzieli się na euploidie (autopoliploidie i allopoloploidie), mutacje genowe i chromosomowe (strukturalne i liczbowe) [Drewa, Ferenc, Bratkowska, Jakubczyk,  2003: 279]. Mutacja to każda zmiana w strukturze lub ilości DNA, może polegać na zmianie jednej lub kilku zasad, na ubytku lub wstawieniu kilku zasad, na zmianie liczby chromosomów lub na przegrupowaniu fragmentu chromosomu [Zbytniewski, Dylewska, 2003: 532]. Mutacje (aberracje) chromosomowe mogą powstawać w komórkach somatycznych lub gametach oraz mogą być dziedziczone lub powstawać de novo [Drewa, Ferenc, Bratkowska, Jakubczyk, 2003: 288]. Są to zaburzenia struktury lub liczby chromosomów i z tego względu dzieli się je na:

·         aberracje liczbowe (mogą dotyczyć pojedynczego chromosomu np. trisomia)

·         aberracje strukturalne (obejmują różne zmiany w strukturze danego chromosomu)

Aberracje strukturalne obejmują zmiany i zaburzenia prawidłowej struktury chromosomów, a są one wynikiem pęknięć i/lub przeniesienia fragmentów chromosomów oraz połączenia ich w nowe konfiguracje. W sytuacji, gdy nić DNA chromosomu pęka, powstają "lepkie" końce, które mogą połączyć się z innym fragmentem nici DNA. Takie nieprawidłowe połączenie "lepkich" końców nici DNA prowadzi do powstawania chromosomowych aberracji strukturalnych, w których wyróżnia się:

·         translokacje

·         delecje

·         duplikacje

·         inwersje

·         izochromy

·         chromosomy pierścieniowe (koliste) [Srebniak, Tomaszewska, 2008: 23-25].

            Zespół Ringa (inne nazwy: pol. zespół pierścieniowego chromosomu 18, ang. ring chromosome 18 syndrome, r(18) syndrome), jest to zatem choroba genetyczna spowodowana chromosomową mutacją strukturalną, w wyniku której powstaje chromosom pierścieniowy. Chromosom pierścieniowy (kolisty) powstaje natomiast w wyniku pęknięcia, a następnie połączenia końców chromosomu. Powstają one najczęściej z chromosomów 4, 13, 18 oraz chromosomu X. Powodują występowanie licznych zaburzeń rozwojowych [Drewa, Ferenc, Bratkowska, Jakubczyk, 2003: 288-292]. Owe pęknięcia występują jednocześnie na ramieniu krótkim (18p) i długim (18q) chromosomu, a pozostałe odsłonięte "lepkie" końce chromosomu zostają ze sobą połączone, tworząc pierścień [Srebniak, Tomaszewska, 2008: 27]. Rezultatem jest przegrupowanie materiału genetycznego, a konsekwencje kliniczne zależą od tego jaki materiał genetyczny uległ usunięciu przed połączeniem ramion w "ring".

 Na podstawie  ryc. 15.15. Schemat powstawania chromosomu kolistego [z:] Drewa G., Ferenc T., Bratkowska W., Jakubczyk M.,  2003, Zmienność i mutacje [w:] Podstawy genetyki dla studentów, pod red. Drewa G., Ferenc T., Elsevier Urban & Partner, Wrocław, s. 292

                             

            W 1962 roku Wang (et al.)  przedstawił swoją pierwszą obserwację na temat zespołu pierścieniowego chromosomu 18, która zawierała cechy kliniczne r (18) takie jak:
1. Wzrost i rozwój

·         Upośledzenie umysłowe

·         Hipotonia

·         Niskorosłość

2. Głowa/ mózg

·         Mikrocefalia (małogłowie)

·         Dolichocefalia (długogłowie)

·         Holoprosencefalia

·         Cebocefalia

·         Arhinencefalia

3. Środkowa część twarzy

·         Spłaszczona

4. Uszy

·         Asymetryczne

·         Nisko umieszczone

·         Zarośnięcie zewnętrznych kanałów słuchowych

·         Wystająca spirala

5. Oczy

·         Głęboko osadzone

·         Hiperteloryzm (zwiększona odległość między oczami)

·         Skośne ustawienie szpar powiekowych

·         Zmarszczki nakątne

·         Oczopląs

·         Zez

·         Ptoza - opadnięcie powieki

·         Colomoba - szczelina, rozszczep anatomicznych struktur oka

6. Nos

·         Szeroka podstawa

·         Obniżony grzbiet nosa

·         Szeroki czubek

7. Usta

·         Mikrognacja - nieprawidłowo mała żuchwa

·         Kąciki ust skierowane ku dołowi (tzw.karpie usta)

·         Cienkie wargi górne i dolne

·         Wysokie / wąskie podniebienie

·         Próchnica

8. Szyja

·         Krótka

9. Skrzynia

·         Klatka piersiowa lejkowata

·         Szeroko rozstawione sutki

10. Wrodzona wada serca

·         PDA

·         PS

·         VSD

·         AS

11. Brzuch

·         Przepuklina pępowinowa

·         Przepuklina pachwinowa

12. Układ moczowo-płciowy

·         Genitalia męskie

a) Wnętrostwo - niewłaściwe umieszczenie jąder np. w jamie brzusznej
b) Hipoplastyczna moszna (niedorozwój moszny)

c) Mikropenis

·         Genitalia kobiece

 a) Niedorozwój mniejszych warg sromowych

13. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

·         Kręgosłup: skolioza

·         Dłonie

a) Klinodaktylia (boczne lub przyśrodkowe skrzywienie palca)

b) Kamptodaktylia (przykurcz zgięciowy jednego lub wielu palców)

c) Krótkie palce (brachydaktylia)

d) Długie, zwężające się palce

e) Bliższe położenie kciuków

f) Pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni

·         Nogi/stopy

a) Szpotawość

b) Szerokie/długie palce

c) Koślawe kolana - Genu valgum

14. Inne funkcje

·         Niedoczynność tarczycy

·         Niedoczynność przytarczyc

·         Niedobór hormonu wzrostu

15. Nietypowe funkcje

·         Zespół Woude van der

·         Insulinoniezależna cukrzyca

·         Agammaglobulinemia

Większość pacjentów wykazuje cechy zespołu del (18q):

a. Upośledzenie umysłowe

b. Hipotonia

c. Małogłowie

d. Niskorosłość

e. Środkowa część twarzy spłaszczona

f. Usta w kształcie karpia

g. Zwężenie kanału słuchowego

Niektórzy pacjenci mają cechy del (18p),  które są w wysokim stopniu zróżnicowane:

a. Upośledzenie umysłowe

b. Opóźnienie mowy

c. Hipotonia

d. Niskorosłość

e. Wady twarzy w tym holoprosencefalia (niedokonany podział przodomózgowia)

f. Opadanie powiek

g. Mała żuchwa

h. Próchnica

i. Krótka szyja

j. Niedobór IgA [Chen, 2006: 831-834].

            Zespół Ringa charakteryzuje się fenotypem bardzo zmiennym, w zależności od stopnia usunięcia fragmentów 18p i 18q. Większość pacjentów wykazuje cechy kliniczne zespołu delecji 18q, a niewielka liczba pacjentów wyposażona jest w cechy kliniczne zespołu delecji 18p. Zazwyczaj jednak obserwuje się połączenie cech klinicznych zespołu delecji 18p i 18q. Chromosomy pierścieniowe występują niezwykle rzadko z częstością 1 na 50.000 żywych urodzeń. W piśmiennictwie opisano dotychczas ok. 70 przypadków zespołu pierścieniowego chromosomu 18, które w większości powstały de novo, choć zostało opisanych także kilka przypadków rodzinnych [Pereza, Buretić-Tomljanović, Vraneković, Ostojić,  Kapović, 2010: 208-213].

Bibliografia:

1/ Chen H., 2006, R (18) Syndrome [w:] Atlas of Genetic Diagnosis and Counselling, Humana Press, Totowa, New Jersey, s. 831-834

2/ Drewa G., Ferenc T., Bratkowska W., Jakubczyk M.,  2003, Zmienność i mutacje [w:] Podstawy genetyki dla studentów, pod red. Drewa G., Ferenc T., Elsevier Urban & Partner, Wrocław, s. 279-292

3/ Pereza N.,  Buretić-Tomljanović A., Vraneković J., Ostojić S.,  Kapović M., 2010, Ring chromosome 18 syndrome, Medicina Fluminensis, Vol. 46 No. 2, 2010 [online:] http://hrcak.srce.hr/file/81212, s. 208-213

4/ Srebniak M., Tomaszewska A., 2008, Badania cytogenetyczne w praktyce klinicznej, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, s. 13-27

5/ Zbytniewski Z., Dylewska K., 2003, Genetyka a ewolucja [w:]  Podstawy genetyki dla studentów, pod red. Drewa G., Ferenc T., Elsevier Urban & Partner, Wrocław, s. 532